近年來，抗體藥物偶聯物（ADC）以其優(yōu)異的臨床表現和市場回報受到廣泛追捧。并以更高的熱情在全球范圍內保持發(fā)展。 ADC藥物由三部分組成：抗體、效應分子（Payload，通常是細胞毒劑）、連接體。與傳統(tǒng)藥物相比，ADC藥物在提高靶向性、減少副作用方面具有明顯優(yōu)勢。

1.全球ADC上市及研究現狀

截至2021年4月2日，全球有432種ADC藥物在研。其中大部分處于臨床前階段，有108個產品處于臨床階段。

全球ADC藥物進展階段情況

自2000年推出第一個ADC產品Mylotarg（吉妥珠單抗奧佐米星）以來，目前全球已有11個ADC產品獲得批準。

2.治療領域及靶點

在治療領域，ADC藥物的主要研發(fā)方向集中在抗腫瘤。

其余治療領域幾乎沒有競爭對手，但不乏主要的潛在產品。艾伯維正在開發(fā)的ABBV-3373，是阿達木單抗和糖皮質激素受體調節(jié)劑（GRM）形成的ADC藥物，用于潛在治療類風濕性關節(jié)炎（RA）。根據其2020年6月發(fā)布的IIa期實驗數據，ABBV-3373可以在第12周帶來比阿達木單抗更顯著的DAS28 CRP評分改善。其安全性與已知的阿達木單抗的安全性相似。

在靶點選擇方面，與已經上市的藥物類似。目前，全球在研產品靶點分布較為分散，僅有Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶點競爭激烈。

全球ADC藥物靶點進展現狀

3.光免疫ADC

在效應分子方面，目前已上市和在研的ADC藥物大多選擇阿里他?。∕MAE、MMAF）、美登素（DM1、DM4）、加利車霉素等細胞毒素。一些制藥公司也開始開展“非常規(guī)"效應器的開發(fā)工作。 2020年9月，樂天醫(yī)療研發(fā)的光免疫治療ADC藥物西妥昔單抗沙羅洛坎獲批上市，為后續(xù)光免疫治療ADC藥物研發(fā)鋪平了道路。

近紅外光免疫療法（NIR-PIT）是一種針對癌癥的分子靶向光療法。該療法由針對癌細胞表面表達的抗原的單克隆抗體 (mAb) 和細胞殺傷性近紅外光吸收染料 (IR700) 組成。

傳統(tǒng)的免疫療法，如免疫激活細胞因子療法、檢查點抑制、工程化T細胞等，并不直接破壞癌細胞，而是依賴于激活免疫系統(tǒng)。 NIR-PIT 可以選擇性地破壞癌細胞，同時激活人體的免疫反應。

NIR-PIT 誘導的免疫原性細胞死亡

抗體藥物與腫瘤表面抗原結合后，在近紅外光刺激下，IR700發(fā)生光誘導配體釋放反應，釋放出親水性側鏈，導致其余部分的疏水性顯著增加。然后它會破壞細胞膜并引發(fā)針對癌細胞的快速且高度選擇性的免疫原性細胞死亡（ICD）。

除了直接殺死癌細胞外，NIR-PIT誘導的ICD還可以導致垂死癌細胞的未成熟樹突狀細胞快速成熟，啟動宿主抗癌免疫反應，并促進針對釋放的抗原的CD8陽性T細胞的重新形成通過殺死癌細胞，進一步增強 NIR-PIT 的治療效果。

IR700化學反應原理及偶聯蛋白變化示意圖

西妥昔單抗沙羅洛康是光免疫ADC的產品，由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX與西妥昔單抗連接而成。給藥24小時后，藥物特異性聚集在EGFR陽性腫瘤細胞表面。然后用690nm波長的近紅外光照射腫瘤部位，誘導西妥昔單抗殺傷癌細胞，并激活免疫反應。

目前，該藥物治療復發(fā)頭頸癌的I/IIa期臨床試驗（NCT02422979）已完成，Ⅲ期臨床試驗（LUZERA-301）已于2018年12月啟動。

西妥昔單抗 sarotalocan 作用原理

除西妥昔單抗sarotalocan外，全球共有5個免疫ADC項目在研，均處于臨床前或藥物發(fā)現階段，且均使用IR700作為效應分子。

目前，ADC藥物廣闊的市場前景，在全球范圍內掀起了相關產品的研發(fā)熱潮。雖然上市產品數量較少，但處于研究階段的產品已經出現了一些靶點擁擠和效應分子重復的現象。作為ADC領域的“少數研究"，光免疫ADC的臨床和市場前景仍需經受時間的考驗。然而，基于相關原理的新靶點和新的光激活效應分子的開發(fā)可能成為ADC賽道的新突破點。